Síndrome de McCune-Albright
Endocrinopatias2019
Definição
A Síndrome de McCune-Albright (MAS) é um distúrbio mosaico raro, de amplo espectro clínico, descrito originalmente em 1936 como a tríade de displasia fibrosa óssea (DF), manchas café-com-leite e puberdade precoce. Hoje reconhece-se um fenótipo muito mais complexo, com múltiplas endocrinopatias hiperfuncionantes.
Etiologia e Patogênese
- Decorre de mutações somáticas ativadoras do gene GNAS, que codifica a subunidade α da proteína Gs.
- A mutação ocorre pós-zigótica (precoce na embriogênese), gerando distribuição em mosaico; a doença não é hereditária e não há transmissão vertical.
- Há perda da atividade GTPásica, com ativação constitutiva do receptor e produção inapropriada de cAMP (sinalização independente de ligante).
- >95% das mutações patogênicas ocorrem no códon Arg201 (R201H e R201C); raramente em Q227.
- A sinalização constitutiva pelos receptores de LH, FSH, TSH, GHRH e ACTH explica as endocrinopatias. No osso, a ativação de Gαs impede a diferenciação das células-tronco esqueléticas, substituindo osso normal por osso imaturo entrelaçado e estroma fibrótico.
Quadro Clínico
- Displasia fibrosa: de monostótica trivial a poliostótica debilitante; fraturas, dor (afeta ~80%), deformidades. Fêmur proximal com deformidade em "cajado de pastor" (coxa vara). Lesões surgem na infância e estabilizam o pico esquelético por volta dos 15 anos. Aspecto radiográfico em "vidro fosco".
- Manchas café-com-leite: bordas irregulares ("costa do Maine"), respeitam a linha média; frequentemente a primeira manifestação, ao nascimento.
- Puberdade precoce periférica (independente de gonadotrofinas): muito mais comum em meninas, com cistos ovarianos produtores de estrogênio (~85%), estradiol elevado e gonadotrofinas suprimidas. Nos meninos há macro-orquidismo, mas apenas ~15% produzem testosterona autônoma.
- DF secreta FGF23: causa perda renal de fosfato; hipofosfatemia franca ocorre só em alta carga esquelética.
Outras Endocrinopatias
- Tireoide (~50%): bócio heterogêneo, T3-toxicose por atividade constitutiva da 5'-deiodinase; hipertireoidismo não autoimune.
- Hipófise (~15%): hiperplasia somatolactotrófica com excesso de GH/prolactina; expande a DF craniofacial (risco de perda visual/auditiva).
- Hipercortisolismo neonatal: raro e grave, exclusivo do 1º ano de vida; pode resolver espontaneamente em até 1/3.
Diagnóstico
- Predominantemente clínico: 2 ou mais características (Tabela 1).
- Teste molecular de GNAS: >80% de detecção em tecido lesional, ~20-30% em sangue periférico; resultado negativo não exclui o diagnóstico.
- Cintilografia óssea aos 5 anos identifica ~90% da DF clinicamente significativa.
Tratamento e Seguimento
- Sem terapia que altere o curso da DF; manejo foca em função, dor e endocrinopatias.
- DF: analgésicos, bisfosfonatos IV apenas para dor moderada-grave (risco de osteonecrose de mandíbula); cirurgia individualizada.
- Puberdade precoce (meninas): inibidor de aromatase letrozol; se falha, tamoxifeno/fulvestranto. Meninos: bloqueador androgênico (bicalutamida/espironolactona) + inibidor de aromatase.
- Hipertireoidismo: antitireoidianos; definitivo com tireoidectomia (centro de alto volume) ou radioablação.
- Excesso de GH: análogos de somatostatina ± pegvisomanto; manejo agressivo.
- Hipofosfatemia: fósforo + análogos de vitamina D; burosumabe é promissor.
Pontos-Chave
Pontos-chave
- A MAS resulta de mutação somática pós-zigótica ativadora do gene GNAS (subunidade Gsα), gerando doença em mosaico, não hereditária.
- >95% das mutações patogênicas ocorrem no códon Arg201 (R201H e R201C), com ativação constitutiva independente de ligante e excesso de cAMP.
- A tríade clássica é displasia fibrosa óssea, manchas café-com-leite com bordas irregulares (costa do Maine) e puberdade precoce periférica.
- A puberdade precoce é independente de gonadotrofinas, mais comum em meninas por cistos ovarianos produtores de estrogênio (~85%), com estradiol alto e gonadotrofinas suprimidas.
- As endocrinopatias hiperfuncionantes incluem hipertireoidismo (T3-toxicose por 5'-deiodinase), excesso de GH/prolactina (~15%) e hipercortisolismo neonatal.
- A displasia fibrosa produz FGF23, causando perda renal de fosfato e, na alta carga esquelética, raquitismo/osteomalácia hipofosfatêmica.
- O diagnóstico é clínico (2 ou mais critérios); GNAS negativo em sangue periférico não exclui a doença devido ao mosaicismo.
- Não há terapia que modifique a displasia fibrosa; o tratamento é por manifestação, e controlar endocrinopatias reduz a morbidade esquelética.
- Tratamento da puberdade precoce em meninas usa letrozol (aromatase) e, se falha, tamoxifeno; bisfosfonatos ficam restritos à dor da DF.
Resumo de estudo. Confira sempre o documento original antes de aplicar qualquer conduta.