Síndrome de Cushing — diagnóstico e tratamento

Fonte: Endocrine Society (2008) / Pituitary Society (2025)

Contexto e Quadro Clínico

A síndrome de Cushing decorre do excesso crônico de cortisol. A causa exógena (glicocorticoide iatrogênico) é a mais comum e deve ser sempre afastada pela anamnese. Suspeitar diante de estigmas específicos: estrias violáceas largas (> 1 cm), fraqueza muscular proximal, pletora facial, equimoses fáceis e fragilidade cutânea; e estigmas menos específicos: obesidade central, giba dorsal, face em lua cheia, ganho de peso. Investigar também diante de diabetes/HAS de difícil controle, osteoporose/fraturas precoces, hipocalemia, incidentaloma adrenal ou aparência que progride ao longo de fotos. Diretriz de referência: Endocrine Society (JCEM, 2008).

Passo 1 — Confirmar o Hipercortisolismo

Confirmar com ≥ 2 testes de rastreio alterados (nenhum é perfeito isoladamente):

• Cortisol salivar noturno (23h–0h): avalia a perda do ritmo circadiano; normalmente o cortisol atinge o nadir à noite.
• Cortisol livre urinário de 24h (idealmente 2 coletas): mede a produção integrada; falso-negativo em disfunção renal grave e falso-positivo em alta ingesta hídrica.
• Supressão com 1 mg de dexametasona overnight — cortisol matinal > 1,8 µg/dL indica supressão inadequada (anormal). Atenção a fármacos que induzem CYP3A4 (fenitoína, rifampicina) e a estrógenos, que elevam CBG e causam falsos-positivos.
• Alternativa: supressão com 2 mg/dia por 48h em casos duvidosos.

Excluir Pseudo-Cushing

Afastar hipercortisolismo leve por álcool, depressão maior, obesidade grave, DM descontrolado, estresse crônico ou síndrome do ovário policístico, que mimetizam a síndrome. Em casos difíceis, testes como dexametasona-CRH ou cortisol na madrugada ajudam a distinguir.

Passo 2 — Definir a Origem (ACTH)

Após confirmar o hipercortisolismo, dosar o ACTH plasmático:

• Suprimido/baixo = ACTH-independente (origem adrenal: adenoma, carcinoma, hiperplasia) → TC de adrenais.
• Normal/alto = ACTH-dependente → RM de hipófise (doença de Cushing) ou fonte ectópica.

Diferenciar Doença de Cushing de Ectópico

Nos casos ACTH-dependentes:

• RM de hipófise — adenomas < 6 mm são comuns e inespecíficos; imagem normal não exclui doença de Cushing.
• Supressão com altas doses de dexametasona (8 mg): a doença de Cushing tende a suprimir parcialmente (adenoma mantém sensibilidade ao feedback); a secreção ectópica geralmente não suprime.
• Cateterismo bilateral dos seios petrosos inferiores (BIPSS) com estímulo por CRH/desmopressina: padrão-ouro para confirmar origem hipofisária e lateralizar; gradiente central/periférico de ACTH confirma a hipófise.
• Fonte ectópica clássica: carcinoide brônquico e carcinoma de pequenas células do pulmão; frequentemente cursa com hipocalemia acentuada e instalação rápida.

Fluxo Diagnóstico Resumido

• Passo 1: confirmar o hipercortisolismo (≥ 2 rastreios alterados), excluindo pseudo-Cushing.
• Passo 2: dosar ACTH para separar causa adrenal (ACTH suprimido) de ACTH-dependente.
• Passo 3 (ACTH-dependente): RM de hipófise + supressão com altas doses ± BIPSS.

Secreção autônoma leve de cortisol (MACS)

O termo MACS (mild autonomous cortisol secretion) — antes "Cushing subclínico" — descreve o hipercortisolismo sem os estigmas clássicos, tipicamente em incidentaloma adrenal com cortisol pós-dexametasona 1 mg > 1,8 µg/dL (ESE/ENSAT 2023 — corte único, sem a faixa antiga 1,9–5,0) e ACTH baixo/suprimido. Associa-se a HAS, DM2, obesidade, dislipidemia, osteoporose e maior risco cardiovascular; individualizar a decisão de tratar (adrenalectomia) conforme as comorbidades atribuíveis.

Tratamento

• A 1ª linha é CIRÚRGICA, conforme a causa: adenomectomia transesfenoidal na doença de Cushing; adrenalectomia (uni ou bilateral) na causa adrenal; ressecção do tumor ectópico.
• Tratamento medicamentoso (quando a cirurgia não é curativa/possível, no pré-operatório do hipercortisolismo grave, após falha/recidiva ou enquanto a radioterapia age):
• Inibidores da esteroidogênese: osilodrostate (inibidor da 11β-hidroxilase, potente, oral — aprovado em 2020), metirapona, cetoconazol/levocetoconazol, mitotano (adrenolítico) e etomidato IV (mais rápido, para o hipercortisolismo grave/emergencial).
• Moduladores do ACTH (na doença de Cushing): pasireotida (análogo de somatostatina; vigiar hiperglicemia) e cabergolina.
• Bloqueador do receptor de glicocorticoide: mifepristona — útil quando há hiperglicemia/DM de difícil controle.
• Titulação progressiva ou block-and-replace; monitorar cortisol, eletrólitos (hipocalemia), QT e glicemia.
• Radioterapia (estereotáxica) na doença de Cushing persistente/recidivada.
• Profilaxia de tromboembolismo (TEV): o hipercortisolismo é pró-trombótico — considerar tromboprofilaxia ao diagnóstico e mantê-la por ~3 meses após a remissão bioquímica (e no peri-operatório/BIPSS).
• Após a cura, pode haver insuficiência adrenal transitória (eixo suprimido) → repor hidrocortisona até a recuperação; tratar as comorbidades (HAS, DM, osteoporose, infecções).

Pontos-Chave

• Doença de Cushing = adenoma hipofisário produtor de ACTH; síndrome de Cushing = qualquer causa de hipercortisolismo.
• Cortisol pós-dexametasona 1 mg > 1,8 µg/dL = supressão inadequada.
• Os estigmas mais específicos são estrias violáceas largas, fraqueza proximal, pletora e equimoses fáceis.
• BIPSS é o padrão-ouro para diferenciar doença de Cushing de secreção ectópica de ACTH.

Resumo de estudo. Confira sempre o documento original antes de aplicar qualquer conduta.