Hiperplasia adrenal congênita (deficiência de 21-hidroxilase)

Fonte: Endocrine Society

Fisiopatologia

A HAC por deficiência de 21-hidroxilase responde por >90-95% dos casos. É doença autossômica recessiva por mutações no gene CYP21A2 (6p21). A enzima converte 17-OHP em 11-desoxicortisol e progesterona em desoxicorticosterona, precursores de cortisol e aldosterona.

• O bloqueio reduz a síntese de cortisol (± aldosterona), removendo o feedback negativo sobre a hipófise.
• O ACTH eleva-se cronicamente, hiperestimulando o córtex adrenal (hiperplasia).
• Há acúmulo de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) e desvio para a via androgênica (androstenediona, testosterona), gerando hiperandrogenismo.

Formas Clínicas

• Clássica perdedora de sal (~75% das clássicas): déficit de cortisol E aldosterona. Cursa com crise adrenal neonatal (2ª-3ª semana) com hiponatremia, hipercalemia, desidratação, hipotensão e hipoglicemia.
• Clássica virilizante simples: aldosterona preservada; predomina o excesso androgênico com virilização e genitália ambígua nas meninas (46,XX com útero/ovários normais).
• Não clássica (NCCAH): forma atenuada, frequentemente assintomática ou com hiperandrogenismo tardio — hirsutismo, acne, irregularidade menstrual, infertilidade. Principal diagnóstico diferencial da SOP.

Diagnóstico

• 17-OHP basal matinal (antes das 8h) elevada é o marcador-chave; na NCCAH pode ser normal.
• Teste de estímulo com ACTH (cosintropina 250 mcg): quando a 17-OHP basal é limítrofe/equívoca, dosa-se 17-OHP após 60 min.
• Triagem neonatal: 17-OHP em papel-filtro (Guthrie); usar cortes ajustados por peso ao nascer/idade gestacional (prematuros geram falsos-positivos).
• Genotipagem de CYP21A2: reservada a resultados equívocos pós-cosintropina, quando o teste não é acurado, ou para aconselhamento genético.

Tratamento

• Glicocorticoide — na criança em crescimento, hidrocortisona oral em comprimidos, 10-15 mg/m²/dia em 3 tomadas. Evitar suspensão oral e GCs potentes de ação prolongada (dexametasona) no paciente em crescimento.
• Mineralocorticoide na perdedora de sal: fludrocortisona 0,05-0,2 mg/dia + cloreto de sódio 1-2 g/dia (17-34 mEq) na lactância.
• Objetivo: repor cortisol e controlar androgênios sem supra-tratar (evitar Cushing iatrogênico, baixa estatura); a 17-OHP não deve ser totalmente normalizada.
• Monitorização: androstenediona e 17-OHP, velocidade de crescimento, idade óssea (até estatura final), pressão arterial e renina.
• Doses de estresse: aumentar o GC em doença febril, cirurgia e parto (risco de crise adrenal).
• NCCAH: tratar apenas se sintomática (hiperandrogenismo) ou por infertilidade; assintomáticos geralmente não precisam de GC.

Novidade 2024 — Crinecerfonte (Crenessity)

Antagonista oral do receptor de CRF tipo 1 (CRF1) que reduz o ACTH e os androgênios adrenais, permitindo baixar a dose de glicocorticoide sem perder o controle androgênico. Nos ensaios fase 3 CAHtalyst (NEJM 2024), a dose de GC caiu ~27% em adultos e ~18% em crianças vs. placebo. Aprovado pela FDA em dez/2024 como adjuvante para HAC clássica, ≥4 anos.

Pontos-Chave

• HAC por 21-OHD: autossômica recessiva (CYP21A2), cortisol baixo → ACTH alto → 17-OHP acumulada e androgênios elevados.
• Perdedora de sal = crise neonatal com hiponatremia + hipercalemia; virilizante simples = ambiguidade genital em meninas; não clássica = hiperandrogenismo tardio (dd SOP).
• Diagnóstico: 17-OHP basal/pós-ACTH, triagem neonatal e CYP21A2 se equívoco.
• Tratamento: hidrocortisona (criança) ± fludrocortisona + sal; monitorar androgênios, crescimento e idade óssea; doses de estresse.
• Crinecerfonte (2024): antagonista CRF1 poupador de glicocorticoide, adjuvante, ≥4 anos.

Resumo de estudo. Confira sempre o documento original antes de aplicar qualquer conduta.