Hipercolesterolemia familiar

Lípides2017–2025

Fonte: Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose (SBC/Arq Bras Cardiol)

Definição

A hipercolesterolemia familiar (HF) é um distúrbio genético do metabolismo lipídico, de herança autossômica semidominante, caracterizado por elevação acentuada e persistente do LDL-c desde o nascimento devido à redução do clearance da LDL. A exposição cumulativa vitalícia a níveis altos de LDL-c leva a doença arterial coronariana (DAC) precoce. Distingue-se a forma heterozigótica (HeHF) — um alelo mutante, LDL-c habitualmente 190–400 mg/dL — da forma homozigótica (HoHF/HFHo) — dois alelos afetados, LDL-c muito elevado e aterosclerose na primeira infância.

Etiologia e Genética

Genes causadores: LDLR (receptor de LDL, mais comum), APOB (apo B-100 defeituosa) e PCSK9 (variante de ganho de função, degrada o LDLR).
Forma autossômica recessiva: variantes bialélicas em LDLRAP1.
Fenocópias: sitosterolemia (ABCG5/ABCG8) e deficiência de lipase ácida lisossomal (LIPA) — devem constar no painel genético.
Prevalência da HeHF ~1:270 (no Brasil, pela Dutch Lipid Clinic Network, 3,8/1.000, ou 1:263, maior em mulheres e em pardos/pretos). HoHF clássica ~1:1.000.000, atualmente estimada em 1:160.000 a 1:300.000.

Quadro Clínico

Na infância os HeHF costumam ser assintomáticos (apenas LDL elevado); aterosclerose subclínica (espessamento médio-intimal carotídeo) já surge entre 8–10 anos.
Sinais clássicos: xantoma tendíneo, arco corneano (< 45 anos) e xantelasma.
HoHF: LDL-c muito alto, xantomas cutâneos precoces e aterosclerose de arco aórtico, valva aórtica e óstios coronários, com angina, IAM e morte súbita antes dos 30 anos.

Diagnóstico

No Brasil utiliza-se o escore da Dutch Lipid Clinic Network (Dutch MEDPED), que pontua história familiar, história clínica, exame físico, LDL-c e análise de DNA:
Xantoma tendíneo = 6 pontos; arco corneano < 45 anos = 4; LDL-c ≥ 330 = 8, 250–329 = 5, 190–249 = 3; mutação (LDLR/ApoB/PCSK9) = 8.
HF certa > 8 pontos; provável 6–8; possível 3–5.
Também se citam os critérios MEDPED e Simon Broome. Teste genético ao caso-índice (probando): criança LDL-c ≥ 160 ou adulto ≥ 190 mg/dL com familiar afetado/DAC prematura, ou criança ≥ 190 / adulto ≥ 250 mg/dL mesmo sem história familiar. Excluir causas secundárias (hipotireoidismo, síndrome nefrótica, colestase, fármacos).

Rastreio e Risco

Rastreamento em cascata dos parentes: chance de identificar HF de 50% nos de 1º grau, 25% nos de 2º grau e 12,5% nos de 3º grau; a cascata genética (busca da variante familiar conhecida) é a mais custo-efetiva.
HF é alto/muito alto risco cardiovascular; não se usam escores tradicionais (Framingham). DAC prematura: < 55 anos (homens) e < 60–65 anos (mulheres).

Tratamento

Estatina de alta potência (atorvastatina 40–80 mg, rosuvastatina 20–40 mg), buscando redução ≥ 50% do LDL-c basal; iniciar entre 8–10 anos na HeHF.
Ezetimiba (a partir dos 6 anos); combinação estatina + ezetimiba reduz LDL até ~65%.
Inibidores de PCSK9: evolocumabe (≥ 10 anos) e alirocumabe (≥ 8 anos); tripla terapia reduz > 85%. Inclisirana (siRNA) é alternativa aos anticorpos.
Ácido bempedoico em intolerantes a estatina.
HoHF: evinacumabe (anti-ANGPTL3) a partir dos 5 anos quando não se atinge a meta; lomitapida e mipomersen como adjuvantes; aférese de LDL nos casos refratários. Metas agressivas: risco muito alto LDL < 50, extremo LDL < 40 mg/dL.

Seguimento/Pontos práticos

Monitorar aterosclerose (ecocardiograma anual na HoHF, escore de cálcio, Doppler de carótidas) e dosar Lp(a).

Pontos-Chave

Pontos-chave

A HF é doença autossômica semidominante causada por variantes em LDLR (mais comum), APOB ou PCSK9, com elevação vitalícia do LDL-c e DAC precoce.
A forma heterozigótica tem prevalência de cerca de 1:270 (1:263 no Brasil), enquanto a homozigótica é rara (1:160.000 a 1:300.000) e muito mais grave.
Sinais clínicos clássicos incluem xantoma tendíneo, arco corneano antes dos 45 anos e xantelasma; a HoHF cursa com aterosclerose e eventos coronários antes dos 30 anos.
O diagnóstico no Brasil usa o escore Dutch Lipid Clinic Network (Dutch MEDPED): HF certa > 8 pontos, provável 6–8 e possível 3–5; xantoma tendíneo vale 6 pontos e LDL-c ≥ 330 vale 8.
O teste genético é indicado ao caso-índice (adulto LDL ≥ 190 com história familiar ou ≥ 250 sem ela) e como cascata da variante familiar conhecida aos parentes.
O rastreamento em cascata identifica HF em 50% dos parentes de 1º grau, 25% dos de 2º grau e 12,5% dos de 3º grau, sendo o rastreio genético o mais custo-efetivo.
A HF é categoria de alto/muito alto risco; a meta é reduzir o LDL-c em pelo menos 50% (LDL < 70 no alto, < 50 no muito alto e < 40 mg/dL no risco extremo).
O tratamento é escalonado: estatina de alta potência, ezetimiba, inibidores de PCSK9 (evolocumabe/alirocumabe) ou inclisirana e ácido bempedoico em intolerantes.
Na HoHF refratária usam-se evinacumabe (a partir dos 5 anos), lomitapida e aférese de LDL para atingir as metas agressivas de LDL-c.

Resumo de estudo. Confira sempre o documento original antes de aplicar qualquer conduta.