Endocrinopatias por inibidores de checkpoint imunológico
Endocrinopatias2019
Definição
Os inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) são anticorpos monoclonais contra CTLA-4 (ipilimumabe), PD-1 (nivolumabe, pembrolizumabe) e PD-L1 (atezolizumabe, avelumabe, durvalumabe), usados no tratamento de neoplasias avançadas. Ao ativar o sistema imune, podem provocar eventos adversos imunomediados (irAEs) em vários órgãos. As endocrinopatias imunomediadas incluem hipofisite/hipopituitarismo, insuficiência adrenal primária, disfunção tireoidiana, hipoparatireoidismo e diabetes mellitus tipo 1.
Epidemiologia/Etiologia
- Hipofisite: cerca de 10% com anti-CTLA-4 e <1% com anti-PD-1/PD-L1. Surge ~10 semanas após anti-CTLA-4; com anti-PD-1/PD-L1 o início é mais tardio (meses até 1 ano) e pode ocorrer mesmo após a suspensão da droga.
- Disfunção tireoidiana: 5-10% com anti-PD-1, 0-5% com anti-CTLA-4/anti-PD-L1; risco maior em quem já tem TgAb e/ou TPOAb positivos.
- Insuficiência adrenal primária: rara, incidência 0,7% (43/5.871).
- Diabetes tipo 1: <1%, mais frequente com anti-PD-1 (início entre 13 e 504 dias).
- Hipoparatireoidismo: muito raro (relatos de caso), 1-4 meses após início.
Quadro Clínico
- Hipofisite: fadiga, anorexia, náuseas, hipotensão, cefaleia e alterações visuais; predomina deficiência de ACTH (quase todos), com deficiência de TSH/gonadotrofinas frequente no anti-CTLA-4 e deficiência isolada de ACTH típica do anti-PD-1/PD-L1. Diabetes insipidus central é raro.
- Adrenal primária: fadiga, hipotensão, náuseas, com hiponatremia e hipercalemia.
- Tireoide: tireotoxicose (2-6 semanas) seguida frequentemente de hipotireoidismo (tireoidite destrutiva).
- DM1: início agudo com poliúria, polidipsia e cetoacidose.
Diagnóstico
- Hipofisite: hormônios hipofisários e periféricos baixos; RM com aumento da hipófise/haste. Diferenciar de adrenal primária (aqui o ACTH está normal/elevado e há hipercalemia).
- Tireoide: tireotoxicose = TSH suprimido, FT4/FT3 elevados, TRAb raramente positivo; cintilografia com captação reduzida (tireoidite destrutiva).
- DM1: glicemia elevada, cetose/cetoacidose, HbA1c pouco elevada para o grau de hiperglicemia, peptídeo C em queda, anti-GAD geralmente negativo.
Tratamento
- Hipofisite: hidrocortisona 10-20 mg/dia para deficiência de ACTH. Não usar glicocorticoide em altas doses de rotina (não melhora função nem sobrevida); reservá-lo para hipófise muito aumentada com cefaleia/alteração visual (prednisolona 0,5-1,0 mg/kg/dia).
- Regra crítica: com deficiência de ACTH e TSH, iniciar hidrocortisona ANTES da levotiroxina; começar levotiroxina 12,5-25 μg/dia após 5-7 dias.
- Adrenal primária: hidrocortisona 10-20 mg/dia sem demora; fludrocortisona 0,05-0,2 mg/dia se hiponatremia/hipotensão.
- Tireotoxicose: betabloqueador (propranolol 30 mg/dia); hipotireoidismo: levotiroxina 25-50 μg/dia.
- DM1: insulina imediata (IV + salina na cetoacidose); glicocorticoide não indicado.
Seguimento/Pontos práticos
- Rastreio hormonal seriado (cortisol, ACTH, TSH/FT4, glicemia a cada visita).
- Como a disfunção endócrina é irreversível na maioria, a reposição hormonal é mantida e a imunoterapia geralmente pode ser continuada com reposição, ao contrário de outros irAEs.
Pontos-Chave
Pontos-chave
- As endocrinopatias por ICIs incluem hipofisite, insuficiência adrenal primária, disfunção tireoidiana, hipoparatireoidismo e diabetes mellitus tipo 1, com risco de crise adrenal, tempestade tireoidiana, hipocalcemia grave e cetoacidose.
- A hipofisite é mais comum com anti-CTLA-4 (~10%) do que com anti-PD-1/PD-L1 (<1%) e cursa quase sempre com deficiência de ACTH; diabetes insipidus central é raramente induzido.
- Anti-CTLA-4 tende a causar deficiência combinada (ACTH, TSH, gonadotrofinas), enquanto anti-PD-1/PD-L1 costuma causar deficiência isolada de ACTH.
- A disfunção tireoidiana é mais frequente com anti-PD-1 (5-10%) e se manifesta como tireoidite destrutiva: tireotoxicose (2-6 semanas) seguida de hipotireoidismo; TRAb geralmente negativo.
- É essencial diferenciar hipofisite (insuficiência adrenal secundária, ACTH baixo) de insuficiência adrenal primária (ACTH normal/elevado, hiponatremia e hipercalemia).
- Em pacientes com deficiência de ACTH e TSH, a hidrocortisona deve ser iniciada ANTES da levotiroxina para evitar precipitar crise adrenal.
- O diabetes mellitus tipo 1 induzido por ICI é autoimune fulminante, de início agudo com cetoacidose, HbA1c relativamente baixa e anti-GAD frequentemente negativo, exigindo insulinoterapia imediata.
- As endocrinopatias geralmente permitem manter a imunoterapia com reposição hormonal, e altas doses de glicocorticoide só são indicadas em casos selecionados (hipofisite sintomática com compressão), sem benefício sobre função ou sobrevida.
- O rastreio hormonal seriado (cortisol/ACTH, TSH/FT4 e glicemia a cada consulta) é fundamental para diagnóstico precoce e prevenção de desfechos graves.
Resumo de estudo. Confira sempre o documento original antes de aplicar qualquer conduta.